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Nobel de chimie : comment l'ADN endommagé est réparé

Le prix Nobel de chimie 2015 attribué à Tomas Lindahl, Paul Modrich et Aziz Sancar pour avoir identifié, au niveau moléculaire, une partie des mécanismes permettant aux cellules de réparer l'ADN endommagé, et ainsi de protéger l'information génétique. Leurs découvertes expliquent l'origine de plusieurs maladies héréditaires, du développement de certains cancers et du processus de vieillissement cellulaire.

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Nobel de chimie : comment l'ADN endommagé est réparé
L'Académie Nobel décerne un prix à trois artisans de la compréhension de ces mécanismes cellulaires. A gauche de la médaille Nobel : Tomas Lindahl, Aziz Sancar et Paul Modrich (crédits : Ill. N. Elmehed. © Nobel Media AB 2015)

Au cœur de nos cellules, notre ADN n'est pas un long rouleau de données génétiques stable et tranquille. Comme l'a démontré le chercheur suédois Tomas Lindahl à la fin des années 1960, des milliers de modifications surviennent quotidiennement, souvent sous l'influence d'agents extérieurs (rayonnement UV, radicaux libres, substances cancérigènes). Lors d'une division cellulaire, les erreurs de copies de l'ADN sont en outre très probables !

Tomas Lindahl, le pionnier

Les expériences de Lindahl montraient que la fréquence de ces bouleversements dans la chaîne d'ADN prédestine celle-ci à une rapide destruction. Or, la vie existe sur Terre… Ceci impliquait donc qu’une série de systèmes moléculaires surveille et répare l'ADN en continu…

Lindhal a alors réalisé des expériences sur de l'ADN bactérien pour confirmer cette hypothèse. Ses recherches ont montré que l’une des quatre molécules de base du code génétique, la cytosine, perd fréquemment l'une de ses composantes (un groupe amine), ce qui la fragilise. En 1974, les enzymes réparatrices de ces défauts sont identifiées par le chercheur.

Durant 35 ans, le chercheur enchaînera les découvertes sur les processus moléculaires qui contrecarrent la désagrégation de l'ADN.

Aziz Sancar et les dommages causés par les UV

Dans son sillage, un autre chercheur, Aziz Sancar, a identifié le mécanisme de réparation de chaînes d'ADN agressées par des rayonnements UV.

Alors que Lindhal découvre le processus de réparation de la cytosine, Sancar s’intéresse à un phénomène intriguant : lorsque des bactéries sont soumises à un rayonnement UV intense (jugé mortel), celles-ci survivent si elles sont immédiatement exposées à une lumière bleue. Ses recherches mènent à la découverte d’une enzyme activée par la lumière, la photolyase, qui vient découper les zones lésées du génome bactérien.

Au début des années 1980, il identifiera un processus analogue indépendant de l’influence lumineuse.

Paul Modrich et le ciblage des zones lésées

Un troisième chercheur a les yeux rivés sur l'ADN bactérien durant les années 1970 : Paul Modrich a en effet constaté que les bactéries savent corriger les altérations de leur code génétique dues à l’action de divers virus. Qu'une base soit remplacée par une autre, et "quelque chose" dans la cellule l’identifie, et le corrige…

L'ADN s’entortille autour de diverses molécules, d’autres composés favorisant ou contraignant le déroulement de la chaîne. L'un de ces composés (les groupes méthyles) intéresse Modrich, dont les expériences révéleront que les lésions de l'ADN s’accompagnent d’une perte de ces composés… et que les zones sans groupe méthyle sont ciblées par des enzymes réparatrices !

Toutes ces découvertes ont jeté les bases d'une compréhension nouvelle des mécanismes de réparation du code génétique… et de leurs dysfonctionnements.

Typiquement, un défaut dans le processus identifié par Modrich est aujourd’hui identifié comme la cause principale des cancers du côlon. Dans le même ordre d'idée, une anomalie dans le processus découvert par Sancar entraîne une maladie comme le xeroderma pigmentosum (sensibilité extrême au rayonnement UV, avec un risque très important de développer un cancer de la peau).

Les recherches des trois nobélisés sont, fondamentalement, à la base du développement des nouvelles thérapies ciblées contre le cancer. Des chercheurs travaillent aujourd’hui à retourner la cause de la maladie contre la cellule elle-même : en empêchant les cellules cancéreuses de se réparer, elles mutent à chaque division, et deviennent non viables (c'est le principe de fonctionnement d’une molécule telle que l'olaparib).